La realización de este blog sobre las Bases Moleculares del Cáncer fue ejecutado por los siguientes estudiantes del Grupo A1 del Tercer Año de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de San Carlos de Guatemala.
miércoles, 13 de agosto de 2014
martes, 12 de agosto de 2014
GENERALIDADES DEL CÁNCER
El cuerpo está compuesto por
millones de células que siguen un ciclo vital, estas células se dividen para
hacer nuevas células, que eventualmente llegaran a morir. Conforme la persona
va creciendo la mayoría de células se dividen para reemplazar otras cuyo
funcionamiento es inadecuado y que están muriendo o para reparar traumas.
El cáncer comienza cuando las
células de alguna parte del cuerpo comienzan a reproducirse descontroladamente.
Existen múltiples tipos de cáncer, sin embargo todos se producen porque las
células comienzan a crecer en forma desmesurada y anormal. Las células
cancerígenas son diferentes a las células normales, en vez de morir estas
continúan creciendo multiplicándose y formando células anormales en donde la mayoría
de los casos forman un tumor. Estas mismas células también pueden invadir otros
tejidos, característica que las células normales no poseen. Crecimiento anormal
e invasión de otros tejidos es lo que hace que una célula se vuelva
cancerígena.
Otra característica importante es
que las células que se convierten en células cancerígenas es porque sufren
alteración del ADN; si en una célula normal el ADN se daña este es reparado
inmediatamente, en cambio en una célula cancerígena esto no sucede, la célula no
muere y en vez de esto se sigue replicando con el ADN dañado, produciendo así
más células anómalas.
Cualquier ser humano puede
heredar células con ADN alterado sin embargo no siempre va a desarrollar un
cáncer, hay que tomar en cuenta que la mayoría de veces el daño al ADN en las
células cancerígenas es causado por errores que pasan durante la reproducción
de células a lo largo de toda la vida o por algún factor que se encuentra en el
ambiente.
Las células cancerígenas pueden
viajar a cualquier otra parte del cuerpo, establecerse en otro tejido y
comenzar a crecer, formando nuevos tumores en otro órgano u otra parte del
cuerpo reemplazando el tejido normal, a esto se le llama metástasis; usualmente
la diseminación de las células se da por vía hematogénica o linfática. Cada
tipo de cáncer se comporta de manera diferente en cuanto a velocidad de
crecimiento y su respuesta a los tratamientos, es por esto que las personas con
cáncer necesitan un tratamiento único dependiendo también de su estilo de vida.
Por último es importante recordar
que no todos los tumores son cancerígenos, a estos se les conoce como tumores
benignos, que si pueden causar problema, crecer sin medida y “estorbar” a otros
órganos pero no pueden invadir otros tejidos ni tampoco hacer metástasis. Estos tumores usualmente no son letales.
CAUSAS DEL CANCER
FACTORES AMBIENTALES: Contribuyen en un 65%. La
obesidad se asocia con un 14% de muertes por cáncer en hombres y 20% en
mujeres. El abuso de alcohol incrementa el riesgo de carcinomas bucofaríngeos, laringe y
esófago. Fumar contribuye a una muerte prematura y está implicado en el cáncer
de boca, faringe, laringe, páncreas y 90% de las muertes por cáncer de pulmón.
LOS FACTORES ALIMENTARIOS: Responsables de un 40%, pero la relación causal no está tan
establecida, y no se conocen con exactitud los constituyentes de la dieta que
son responsables.
EDAD:
La mayoría de los carcinomas aparecen en
los últimos años de vida (>55 años). Su incidencia puede explicarse por la
acumulación de mutaciones somáticas asociadas a la aparición de neoplasias
malignas.
FACTORES HEREDITARIOS: contribuyen al riesgo de cáncer
en un 26-42%, dividiéndose en 3 grupos:
- · Síndromes cancerosos hereditarios: la herencia de un único gen mutante incrementa el riesgo de desarrollarlo. El 40% de los retinoblastomas infantiles son hereditarios.
- · Síndromes de reparación defectiva del ADN: se caracteriza por un patrón de herencia autosómico recesivo, defectos en la reparación e inestabilidad del ADN. En este grupo se encuentra la xerodermia pigmentaria, la ataxia-telangiectasia y síndrome de Bloom.
- · Canceres familiares: aparece en ciertas familias sin un patrón de transmisión claro. Se manifiestan en una edad precoz.
RADIACIONES IONIZANTES: Son uno de los factores causales más reconocidos. Produce
cambios en el ADN, como roturas o trasposiciones cromosómicas. Actúa como un
iniciador de la carcinogénesis, induciendo alteraciones que progresan hasta
convertirse en cáncer después de un periodo de latencia de varios años.
PRODUCTOS QUÍMICOS: Algunos actúan como iniciadores
produciendo cambios irreversibles en el ADN. Sólo requieren una única
exposición, pero el cáncer no aparece hasta pasado un largo periodo de latencia
y tras la exposición a otro agente denominado promotor que incrementa su
síntesis y una estimulación de la expresión de los genes.
FACTORES VIRALES: Son los responsables de un 14% de los cánceres. Los
virus son los únicos agentes infecciosos con capacidad oncogénica como el del
papiloma humano, Epstein Barr y Hepatitis B que contienen un gen denominado oncogen viral capaz
de transformar las células normales en células malignas,
exceptuando el trematodo Clonorchis Sinensis, relacionado con carcinomas de las
vías biliares, y Helicobarcter Pylori, con linfomas y cánceres gástricos.
BIOLOGÍA CELULAR DEL CÁNCER
Los múltiples cambios genéticos que
desembocan en la aparición del cáncer tardan años en acumularse. A lo largo de
este tiempo, el comportamiento biológico de las células premalignas cambia
suavemente de las propiedades de las células normales, a aquellas que son
típicas de las células cancerosas. El tejido pre maligno presenta un aspecto
característico bajo el microscopio. Entre estas características distintivas se
encuentran un aumento del número de células en división, cambios en el tamaño y
forma del núcleo celular, variaciones en el tamaño y forma de las propias
células, pérdida de aquellas características que hacen a la diferenciación y
especialización celular, y pérdida de la normal organización del tejido. La
displasia por ejemplo, es un tipo anormal de proliferación celular excesiva
caracterizada por la pérdida de la organización normal del tejido, y de la
estructura celular en células pre malignas. Estos cambios neoplásicos
tempranos, pueden ser distinguidos de la hisperplasia, que es un cambio
reversible en la división celular causado por un estímulo externo, tal como un
desbalance hormonal o una irritación crónica.
Los casos más severos de displasia
son referidos como carcinomas in situ, es decir refiere a un carcinoma que a
pesar de que ya está experimentando un crecimiento descontrolado, el grupo de
células neoplásicas aún permanece en su ubicación original y no ha invadido
otros tejidos. Sin embargo un carcinoma in situ puede desarrollar una forma
invasiva de malignidad, por lo que sí es posible suele ser removido
quirúrgicamente.
Evolución
clonal
Al igual que una población de
animales, una población de células cancerosas se encuentra sometida a una
presión seleccionadora que eventualmente causará la muerte de aquellas células
con características menos favorables para su supervivencia, este hecho sumado
al proceso de mutación accidental que acompaña a todo proceso de replicación de
material genético como generador de variedad; provoca que las células
cancerosas realmente evolucionen dentro de un organismo por medio de un mecanismo
que es en todo análogo al de selección natural. Este proceso indeseable es
llamado evolución somatica, y es debido a esto que el cáncer se torna más
maligno.
La mayor parte de los cambios en el
metabolismo que habilita a las células a crecer en un patrón desordenado
conducen también a la muerte celular. Sin embargo, una vez que el cáncer
comienza, las células transformadas entran en un proceso de selección natural,
en la cual aquellas pocas células que presentan cambios genéticos que aumentan
sus posibilidades de supervivencia o reproducción continúan replicándose, y muy
pronto se convierten en el tipo dominante en el tumor en crecimiento; mientras
que por otra parte las células con cambios genéticos menos favorables quedan
fuera de la competencia. Este es un proceso en todo similar a aquel por el cuál
algunos patógenos tales como el SAMR se tornan resistentes a los antibióticos
(o como el VIH obtiene resistencia a los antiretrovirales), y es la misma razón
por la cual insectos y alimañas se tornan resistentes a los pesticidas. Este
proceso de evolución somática es el motivo por el cual las recurrencias del
cáncer pueden mostrar resistencia a los agentes quimioterapéuticos, y hasta en
algunos casos, resistencia a la radioterapia.
Propiedades biológicas de las células cancerosas
En un artículo del año 2000 escrito
por Hanahan y Weingerg, las propiedades biológicas de los tumores malignos
fueron descritas como sigue
- Adquisición de autosuficiencia
en cuanto a señales de crecimiento, conduciendo a un crecimiento
descontrolado.
- Pérdida de sensibilidad a
factores reguladores de crecimiento, conduciendo también a un crecimiento
descontrolado.
- Pérdida de la capacidad de
entrar en apoptosis, pudiendo de esta forma crecer a pesar de daños en el
material genético y de señales anti crecimiento externas.
- Pérdida de la capacidad de
senescencia, conduciendo esto a un potencial replicativo sin límites
(literalmente a la inmortalidad)
- Adquisición de una capacidad
sostenida de angiogénesis, permitiéndole al tumor crecer más allá de las
limitaciones impuestas por la difusión pasiva de nutrientes.
- Adquisición de la capacidad de
invadir los tejidos vecinos, es decir la característica que define a un
carcinoma invasivo.
- Adquisición de la capacidad de producir metástasis en sitios distantes, una propiedad clásica de los tumores malignos (carcinomas y otros tipos de tumores).
MECANISMOS
1. PROTOONCOGENES
Los protooncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulación. En principio, el término protooncogén puede ser confuso, ya que implica de forma errónea que estos genes existen con el único fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su función es esencial para la regulación del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes. Estos oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el crecimiento y/o la invasividad tumoral.
Las proteínas codificadas por protooncogenes pueden funcionar como factores de crecimiento o sus receptores, transductores de señal, factores de transcripción o componentes del ciclo celular.
Los factores de crecimiento se unen a receptores en la superficie celular, que activan enzimas de señalización dentro de la célula que, a su vez, activan proteínas especiales, llamadas factores de transcripción dentro del núcleo de la célula. Los factores de transcripción activados "encienden" los genes necesarios para el crecimiento celular y la proliferación.
2. ONCOGENES
Los
oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan
por la capacidad para promover el crecimiento normal. Sus productos llamados
oncoproteínas, se asemejan a los productos normales de los protooncogenes,
excepto por que las oncoproteínas a menudo están desprovistas de elementos
reguladores internos importantes y su producción en las células transformadas
no depende de factores de crecimiento celular se hace autónomo, libre de puntos
de control y de la dependencia de señales externas.
Las
mutaciones convierten los protooncogenes en oncogenes celulares activos de
forma constitutiva, que están implicados en el desarrollo tumoral, porque las
oncoproteínas que codifican dotan a la célula de autosuficiencia en el
crecimiento.
Los
productos de oncogenes que se sitúan a lo largo de muchas vías de transducción
de señal como RAS, causan una sobre expresión de los genes de factor de
crecimiento, forzando así las células a secretar grandes cantidades de factores
de crecimiento como TGF-alfa.
Se han
encontrado varios oncogenes que codifican receptores de factor de crecimiento,
en afección hacia las mutaciones la función de estos receptores, que son en las
células las proteínas de transmembrana con un dominio externo de unión a
ligando y un dominio citoplasmático para la tirosina cinasa.
Se han
encontrado conversiones oncogénicas por mutaciones en otros genes de receptores
de factores de crecimiento en las leucemias mieloides en los genes que codifican el receptor de tirosina cinasa
3 que conduce señales constitutivas.
En las
proteínas transductoras de la señal se encuentran el oncogén RAS, de los cuales
existen tres en el ser humano (HRAS, KRAS, NRAS) se descubrieron inicialmente
en retrovirus transformantes. Ras tiene un importante papel en las cascadas de
señales a favor de corriente de los factores de crecimiento. En cánceres
humanos, se ha invertido mucho esfuerzo en el desarrollo anti-RAS, debido a que
RAS esta mutado.
En los
factores de transcripción se encuentra el oncogén MYC es el más frecuentemente
implicado en tumores humanos, se expresa virtualmente en todas las células
eucariotas y pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son
inducidos rápidamente cuando las células quiescentes reciben una señal para
dividirse.
3. GENES SUPRESORES TUMORALES
Los supresores de tumor son genes cuyos productos sirven para controlar la división celular. Ellos difieren de los oncogenes en que los productos que producen los supresores de tumor inhiben la división de las células si las condiciones para su crecimiento no son completados. Las condiciones que activarían los "frenos" de la célula incluyen daños al ADN, falta de factores de crecimiento o defectos en el aparato de la división.
Una clave para entender los supresores de tumor está en que la pérdida de la función de estos genes es la causa de los problemas. Esto contrasta con los oncogenes en que estos últimos usualmente han recobrado su función (o perdido la habilidad de ser controlados) en su forma mutante.
En la gran mayoría de los cánceres la transformación maligna es resultado de la combinación de la activación de oncogenes y la anormal inactivación de GST. Los GST son también genes de clase II cuyos productos poseen actividad fisiológica que influencia el progreso del ciclo celular y la inducción de Apoptosis. A diferencia de los protooncogenes, los GST son activadores de procesos apoptóticos o bloqueantes del progreso del ciclo celular. Los mecanismos por los cuales la expresión genética de los GST puede alterarse son similares a los de activación de oncogenes, y es válido para éstos todo lo descripto anteriormente. Casi todos los tipos de cáncer humano parecen acompañarse de la pérdida o mutación de uno o más GST. Algunos incluso parecen ser causales de tipos específicos de tumores mientras que otros se hallan presentes en una amplia gama de cánceres. En todos los casos, la alteración de los GST se manifiesta con carácter recesivo, es decir se necesita la alteración de ambos alelos del gen en cuestión para provocar una alteración fenotípica que comprometa la fisiología de la célula. Por otro lado, la alteración puede ser heredada en línea germinal. Esto explica en gran parte el carácter hereditario de algunos cánceres cuya frecuencia es alta en determinadas familias (formas hereditarias) y que se presentan raras veces en la población general (formas esporádicas).
En las formas hereditarias
inicialmente uno de los alelos está dañado desde la línea germinal y el
restante puede sufrir una mutación por cualquiera de las causas antes descritas y expresarse la alteración. En las formas esporádicas se necesita
alterar los dos alelos en una misma célula por estos mecanismos, lo que por
azar es bastante difícil y estas formas son raras.
Se conocen en este momento una
docena de GST cuyas funciones biológicas normales incluyen: Enzimas de la
maquinaria de reparación del ADN, moléculas de transducción de señales de
proliferación o muerte, factores de transcripción, proteínas que participan en
el control del progreso del ciclo celular
y proteínas que participan en la regulación de la Apoptosis. A continuación se presentan unos de los genes
supresores con el tipo de cáncer en el que se involucran:
A continuación, en este vídeo se demuestra como los genes supresores pueden bloquear la división celular:
MODOS DE ACCIÓN DE LOS ONCOGENES EN TUMORES HUMANOS ASOCIADOS
1. FACTORES DE CRECIMIENTO
Son polipéptidos secretados por las células, cuya función es unirse a
un receptor específico y estimular el crecimiento celular.
La activación de los protooncogenes supone una estimulación autocrina
(sobre la propia célula) o paracrina (sobre células vecinas) de la producción
de factores del crecimiento.
Muchas células cancerosas, adquieren la capacidad para sintetizar los
mismos factores de crecimiento a los que responden, generando un ciclo
autocrino.
En la mayoría de los casos no está alterado ni mutado el propio gen
del factor de crecimiento. Más frecuentemente, los productos de otros oncogenes
que se sitúan a lo largo de muchas vías de transducción de señal causan
una sobreexpresión de los genes de factor de crecimiento, forzando así las células
a secretar grandes cantidades de factores de crecimiento, como TGF-a o factor
de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).
No obstante, la producción incrementada de factor de crecimiento no es
suficiente para la transformación neoplásica. Con toda probabilidad, la
proliferación conducida por factor de crecimiento contribuye al fenotipo
maligno mediante un incremento del riesgo de mutaciones espontaneas o inducidas
en la población celular en proliferación.
2. RECEPTORES
DE FACTORES DE CRECIMIENTO
Los
receptores de factores de crecimiento, que ocupan la posición siguiente en la
cascada de señales que va desde el exterior celular al interior para la
regulación de su crecimiento, diferenciación y apoptosis, pueden ser otro de
los eslabones que fallan en un proceso canceroso. Un ejemplo importante dentro
del grupo de protooncogenes que codifican receptores de factores de crecimiento
es el gen erbB, que se encuentra frecuentemente amplificado en
tumores humanos. El oncogén erbB deriva del gen celular
normal, que codifica el receptor de membrana del factor de crecimiento
epidérmico (EGF). Su activación por amplificación génica se da en un amplio
número de tumores, generalmente provoca una sobreexpresión de su producto, por
lo que se producen elevados niveles del receptor.
El oncogén erbB se puede activar también por la
deleción del dominio de unión de su ligando, en el extremo amino terminal,
como erbB-2, kit, met, ret y trk.
Así pues, la versión oncogénica del erbB produce un receptor sin la
región de unión a su ligando (el EGF). Aunque el erbB oncogénico
presenta también otras mutaciones, parece ser que es esta deleción
amino-terminal la principal responsable de su capacidad para transformar
células normales en cancerosas. En la ruta normal, la unión del EGF regula la
actividad tirosina quinasa del receptor, promoviendo las acciones posteriores
de la cascada, de forma que en ausencia del EGF no hay actividad tirosina
quinasa. En su versión oncogénica se produce una activación constitutiva de
esta actividad tirosina quinasa de proteínas, independientemente de que se una
el EGF o no. Por tanto, esta continua actividad fosforilando proteínas de la
cascada sería la responsable de la proliferación anormal que conduciría a una
neoplasia.
3. PROTEÍNAS IMPLICADAS EN LA TRASNDUCCIÓN DE
SEÑAL
Estas
proteínas se localizan estratégicamente en la capa interna de la membrana
plasmática, donde reciben señales del exterior de la célula y las transmiten al
núcleo de la célula. Bioquímicamente las proteínas transductoras de la señal
son heterogéneas. Uno de los mejores ejemplos de una oncoproteína transductora
de señal es la familia RAS de
proteínas que se unen a la guanosina trifosfato (GTP).
Oncogén RAS
La mutación puntual de los genes de la familia RAS es la anomalía
aislada más frecuente de los protooncogenes en tumores humanos. Existen tres en
el genoma humano: HRAS, KRAS, NRAS. Ras tiene un importante papel en las cascadas de señales a favor de
corriente de los receptores de factor de crecimiento, dando lugar a mitosis.
Las proteínas RAS normales están unidas a la cara citoplasmática, así como a
las membranas del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. Pueden activarse
mediante la unión del factor de crecimiento a receptores de la membrana
plasmática. RAS es un miembro de una familia de proteínas G pequeñas que se
unen a los nucleótidos de guanina. Las proteínas RAS oscilan entre un estado
excitado de transmisión de la señal y un estado quiescente.
En el estado inactivo, las proteínas RAS se unen a GDP. La
estimulación de las células mediante factores de crecimiento conduce al
intercambio de GDP por GTP y los consiguientes cambios de conformación que
general el RAS activo. El RAS activado estimula los reguladores de la
proliferación a favor de corriente, como la cascada de la proteína cinasa activada
por mitógenos (MAP), que inunda el núcleo de señales para la proliferación
celular.
El ciclo ordenado de la proteína RAS depende de dos reacciones:
- Intercambio de Nucleótidos (GDP por GTP) que activa la proteína RAS.
- Hidrolisis de GTP, que convierte el RAS activo unido a GTP, en la forma inactiva unida a GDP.
Se han identificado varias mutaciones puntuales de RAS diferentes en
las células cancerosas. Los residuos afectados se sitúan en el bolsillo de
unión de GTP o bien en la región enzimática esencial para la hidrólisis de GTP
y, por ello reducen considerablemente la actividad GTPasa de la proteína RAS.
El RAS mutado queda atrapado en su forma activada unida a GTP y la célula se ve
forzada a un estado continuo de proliferación. Las consecuencias de las
mutaciones de la proteína RAS serian imitadas por mutaciones de GAP que no
consiguen activar la actividad GTPasa y por tanto, refrenan las proteínas RAS
normales.
Modelo de la acción de los genes
RAS. Cuando una célula normal es estimulada a través de un receptor de
factores de crecimiento, RAS inactivo se activa hasta un estado unido a GTP.
RAS inactivo recluta RAF y estimula la vía de la MAP-cinasa para transmitir
señales promotoras del crecimiento al núcleo. La proteína RAS mutada está
permanentemente activada debido a la incapacidad para hidrolizar la GTP,
conduciéndose a una estimulación continua de las células sin ningún
desencadenante externo. El anclaje de RAS a la membrana celular mediante la
molécula de farnesil es esencial para su acción.
4. PROTEÍNAS
REGULADORAS NUCLEARES
El gen c-myc es
uno de los más importantes protooncogenes que codifican proteínas nucleares.
Los productos proteicos del c-myc y otros genes myc,
así como de muchos otros protooncogenes, regulan la transcripción de una
cohorte de genes diana en el núcleo uniéndose a la secuencia de ADN de estos
últimos, permitiendo o impidiendo su transcripción.
La familia
de genes Myc contiene al menos siete genes relacionados de
forma estrecha,Myc, Nmyc, Lmyc, Pmyc, Rmyc, Smyc y Bmyc,
estos genes codifican factores de transcripción del tipo cremallera de leucina,
de forma que están relacionados con la expresión de determinados genes.
El gen myc está
implicado en el control de la proliferación normal, transformación y
diferenciación; el myc en células no transformadas es un
factor de crecimiento esencial para la progresión dentro del ciclo celular.
Niveles elevados de su producto génico aceleran el crecimiento, mientras que
una downregulation de la expresión del mycnormalmente se
corresponde con el comienzo de la diferenciación y su expresión constitutiva
interfiere con la diferenciación normal.
Ejemplo de
proteínas nucleares relacionadas con el control del reloj celular es la
codificada por el gen erbA, que es un receptor de hormonas
tiroideas. Es interesante destacar que el erbA parece no
inducir directamente la transformación maligna por sí mismo, sino que
potenciaría la capacidad transformante del erbB en células
eritroides.
La mayor
diferencia entre la proteína del oncogén erbA respecto al
receptor de hormonas tiroideas normal es que ha perdido la posibilidad de unir
hormonas tiroideas, presumiblemente como consecuencia de múltiples mutaciones
en su dominio carboxi-terminal de unión a su ligando. Así, la proteína de la
versión oncogénica del erbA actúa como un represor
constitutivo de genes inducibles por hormonas tiroideas independiente del
control de tales hormonas.
El gen Bcl-1 es un oncogén que codifica la ciclina D1.
En varias transformaciones malignas de las células B, en leucemia linfoide
crónica y la leucemia mieloide múltiple, se produce la activación del
oncogén ras por translocación entre los cromosomas 11 y 14. En
algunas líneas celulares de cáncer de mama se ha podido observar la
sobreexpresión de este gen o un aumento de la estabilidad relativa de los
transcriptos del mismo. La ciclina D1 activa la cdk-4, que interviene en la
fosforilación del pRB y da como resultado un aumento de la proliferación
celular.
5. REGULADORES DEL CICLO CELULAR
PUNTOS DE CONTROL O VERIFICACIÓN DEL CICLO CELULAR:
Los puntos de control, puntos de verificación o puntos de chequeo del
ciclo celular son mecanismos de control que aseguran la fidelidad de la
división celular en células eucarióticas.
Estos puntos verifican si los
procesos en cada fase del ciclo han sido correctamente completados antes de
entrar en la próxima fase.
Una función importante de varios
puntos de verificación es determinar la presencia de daños en el ADN. Cuando se
detectan tales daños, los puntos de verificación utilizan mecanismos de
señalización para detener el ciclo hasta que se realice la reparación debida, o
en caso de que no se puedan reparar los daños, destinar la célula para su
muerte por apoptosis.
Existen varios puntos de
verificación del ciclo, de los cuales los principales son los siguientes:
- Punto de Restricción (Punto R)
- Punto de Verificación G2
- Punto de Verificación Transición Metafase-Anafase
El punto R. Es el primer punto de verificación ubicado al final de
la fase G1 justo antes de entrar en la fase S. Es un instante crucial del ciclo
en el cual la célula decide si debe o no avanzar en la prosecución del ciclo.
La mayoría de las células se paran en esta etapa y entran a la fase G0. Por
ejemplo, las células del hígado solo realizan mitosis en promedio una vez por
año. Entre los factores verificados en
el punto R están la presencia de los factores de crecimiento necesarios, el
tamaño celular, la presencia de daños en el ADN y la disponibilidad de
nutrientes en la célula. El punto R es en donde las
células eucarióticas paran el ciclo celular si las condiciones ambientales
hacen la división celular imposible o si la célula debe permanecer en G0 por un
tiempo prolongado. La detección de daño celular en
el punto R activa a p53, proteína que favorece la reparación el DNA, lo cual
detiene el ciclo promoviendo la apoptosis.
El punto de verificación G2. Este punto está ubicado al final de la
fase G2 y es responsable de iniciar la fase M (mitosis). La célula verifica si
ha alcanzado el tamaño adecuado, si hay o no daños en su ADN y si la
replicación de la fase s ocurrió sin errores. Si se pasa la prueba, la célula
inicia una serie de procesos moleculares que señalizan el inicio de la mitosis.
El punto de verificación transición metafase-anafase. Este punto de
control ocurre en metafase luego de la alineación de los cromosomas en el huso
mitótico. Se monitorea la alineación y anclaje correctos de los cromosomas a
través del huso mitótico y asegurar así que en anafase cada célula hija reciba
un juego completo de cromosomas.
Estímulos externos. Las células normales se reproducen en respuesta a una
"cascada" de señales que les envían los factores de crecimiento
externos y detienen su división en respuesta a factores inhibidores que, obviamente,
actúan también por medio de una cascada de señales. Las sustancias inductoras
externas pueden provenir de células vecinas o de grupos celulares distantes
(secreción endócrina). Estas sustancias actúan a nivel del punto de control G1,
activan la síntesis de ciclinas y está la de la fase S.
La mayoría de las moléculas de
señalización extracelular que afectan la división crecimiento y supervivencia
celular son proteínas solubles secretadas por otras células o presentes en la
matriz extracelular:
Mitógenos. Sustancias (mayormente proteínas) que estimulan la
división celular contrarrestando los mecanismos intracelulares de freno que
bloquean la progresión del ciclo celular
Factores de Crecimiento. Estimulan el crecimiento celular (aumento
de la masa celular) mediante la promoción de la síntesis y la inhibición de la
degradación de proteínas y otras macromoléculas.
Factores de Supervivencia. Promueven la supervivencia celular por
supresión de la apoptosis. Estas categorías no se excluyen
mutuamente ya que numerosas moléculas de señalización cumplen más de una de las
funciones señaladas.
Frenos a la división celular. Un importante regulador del ciclo celular lo constituye una proteína
denominada p53, la cual por un lado ejerce un control de tipo negativo frenando
la división a nivel de G1, antes de punto R. Esta proteína es sintetizada por
la propia célula en respuesta a la aparición de alteraciones del ADN, se
origina por codificación del gen p53 perteneciente a la categoría de genes
supresores de tumores. La p53 hace que se expresen otros genes de proteínas
reguladoras como los p21 y p16 que bloquean la actividad de la cdk2. Las
células, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase G1. Si el ADN
replicado tiene un daño peligroso para las células hijas, la proteína p53 se
encarga de la muerte celular o apoptosis (muerte celular programada).
Existen otras importantes
proteínas reguladoras de la proliferación celular, una de ellas es la Rb (por
el tumor de retina denominado retinoblastoma) deriva del gen Rb, que también es
supresor de tumores. Por otra parte, diversas proteínas reprimen el ciclo al
actuar como inhibidores.
Las proteínas p15 y p16 bloquean
la actividad del complejo CDK-ciclina D. Otro inhibidor de CDK, la proteína p21
actúa a lo largo de todo el ciclo celular.
La p21 está bajo el control de la
proteína supresora de tumores, p53, que entre sus múltiples efectos pueden
mencionarse:
·
Control de la integridad del ADN
- · Terminación correcta de las diferentes fases del ciclo
- · Detención del "crecimiento celular" (duplicación celular) o senescencia
- · Puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe daño en el ADN o los sistemas de control se desrregulan.
MODO DE ACCIÓN DE GENES SUPRESORES EN TUMORES HUMANOS
Los genes supresores tienen la función de inhibir el
crecimiento y división celular. Generalmente ocurre mediante la mutación de un
alelo asociada a la pérdida del alelo restante.
Previene o suprime la génesis del tumor parando la proliferación celular
si hay alguna mutación, ayudando a la reparación del ADN o conduciendo a la
célula a la apoptosis.
Se expresa en casi todas las células de organismo; codifica una proteína que regula el avance de las células desde G1 a la fase S del ciclo celular el ciclo celular. Actúa como un interruptor, fosforilado está inactivo, desfosforilado se activa y retiene a la célula en el punto R. En las mutaciones Rb se pierde la regulación del factor de transcripación E2F, las células continúan en el ciclo en ausencia de un estímulo inhibidor de crecimiento y se sufre una proliferación celular descontrolada..
· Gen 53
Se localiza en el brazo corto del cromosoma 17 y codifica una fosfoproteína nuclear que actúa como inhibidor de la proliferación celular. Poseen una vida media corta, pero al entrar en contacto con determinadas proteínas virales o celulares puede estabilizarse y alargar su vida media.
Funciones:
- Inhibición del ciclo celular cuando se produce un daño en el ADN, concretamente en G1.
- Inducción a la reparación del ADN por estimulación de la escinucleasa.
- Promoción de la apoptosis cuando el daño es irreparable.
- Represión de algunos oncogenes que inhiben la apoptosis.
- Modula la aparición de metástasis mediante la inhibición de la angiogénesis.
· Vía del TGF-β
La unión a los receptores del TGF-β incrementa la transcripción de genes inhibidores del crecimiento, incluyendo los inhibidores CDK. Los receptores de TGF-β mutados impiden el efecto de contención del crecimiento inducido por TGF-β.
· Gen NF-1
Gen supresor de tumores, regula la transducción de señales por la vía RAS. La pérdida homocigótica de NF-1 impide la conversión de RAS activo a RAS inactivo; las células se hallan estimuladas continuamente para dividirse.
· Gen WT-1
Localizado en el cromosoma 11p13. La proteína WT-1 es un activador transcripcional de genes implicados en la diferenciación renal y gonadal, aunque no es conocida de modo exacto, la función tumorigénica de la deficiencia de WT-1 se relaciona con su papel en la diferenciación de los tejidos genitourinarios.
PATOGENIA DEL RETINOBLASTOMA
Aproximadamente el 60% de los
retinoblastomas son esporádicos y el resto son familiares, transmitiéndose la
predisposición a desarrollar el tumor como un rasgo autosómico dominante. Los
pacientes con retinoblastoma también tienen un riesgo muy grande de desarrollar
osteosarcoma y otros sarcomas de partes blandas. Knudson propuso una hipótesis para explicar la aparición
hereditaria y esporádica de un tumor aparentemente idéntico:
- · Se requieren dos mutaciones (golpes) que afectan ambos alelos de RB en el locus cromosómico 13q14 para producir un retinoblastoma. En algunos casos, el daño genético es lo suficientemente grande para ser visible en forma de una deleción de 13q14.
- · En los casos familiares, los niños heredan una copia defectiva del gen RB en la línea germinal (un golpe); la otra copia es normal. El retinoblastoma se desarrolla cuando el alelo RB normal está mutado en los retinoblastos como consecuencia de una mutación somática espontánea (segundo golpe). Puesto que sólo se requiere una única mutación somática para la pérdida de función de RB en las familias con retinoblastoma, el retinoblastoma familiar se hereda como rasgo autosómico dominante.
- · En los casos esporádicos, ambos alelos de RB normales deben sufrir mutación somática en el mismo retinoblasto (dos golpes). El resultado final es el mismo, una célula retiniana que ha perdido completamente la función RB se vuelve cancerosa.
Este corte sagital de un ojo enucleado pone de manifiesto una gran masa blanca (*) que se introduce en el vítreo y ocupa la mayor parte del globo ocular. Este aspecto se conoce como «pupila blanca» (leucocoria) en el examen oftalmoscópico. Los casos esporádicos, no familiares, son responsables del 30 al 40% de los retinoblastomas, y estos pacientes no presentan riesgo de desarrollar retinoblastoma bilateral u otras neoplasias. En los casos familiares, se hereda un gen supresor tumoral Rb anormal.
El retinoblastoma es uno de los tumores de«células pequeñas
azules» de la infancia. El patrón microscópico característico es la disposición
circular de las pequeñas células azules en «rosetas» de Flexner-Wintersteiner
(_), como las aquí mostradas. La diseminación de esta neoplasia desde el ojo se
suele producir a través del nervio óptico, pero también pueden producirse
metástasis hematógenas, con frecuencia a la médula ósea.
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