MECANISMOS

1. PROTOONCOGENES

Los protooncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulación. En principio, el término protooncogén puede ser confuso, ya que implica de forma errónea que estos genes existen con el único fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su función es esencial para la regulación del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes. Estos oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el crecimiento y/o la invasividad tumoral. 

Las proteínas codificadas por protooncogenes pueden funcionar como factores de crecimiento o sus receptores, transductores de señal, factores de transcripción o componentes del ciclo celular.

Los factores de crecimiento se unen a receptores en la superficie celular, que activan enzimas de señalización dentro de la célula que, a su vez, activan proteínas especiales, llamadas factores de transcripción dentro del núcleo de la célula. Los factores de transcripción activados "encienden" los genes necesarios para el crecimiento celular y la proliferación.

2. ONCOGENES

  Los oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad para promover el crecimiento normal. Sus productos llamados oncoproteínas, se asemejan a los productos normales de los protooncogenes, excepto por que las oncoproteínas a menudo están desprovistas de elementos reguladores internos importantes y su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento celular se hace autónomo, libre de puntos de control y de la dependencia de señales externas.

  Las mutaciones convierten los protooncogenes en oncogenes celulares activos de forma constitutiva, que están implicados en el desarrollo tumoral, porque las oncoproteínas que codifican dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento.

  Los productos de oncogenes que se sitúan a lo largo de muchas vías de transducción de señal como RAS, causan una sobre expresión de los genes de factor de crecimiento, forzando así las células a secretar grandes cantidades de factores de crecimiento como TGF-alfa.

Se han encontrado varios oncogenes que codifican receptores de factor de crecimiento, en afección hacia las mutaciones la función de estos receptores, que son en las células las proteínas de transmembrana con un dominio externo de unión a ligando y un dominio citoplasmático para la tirosina cinasa.

   Se han encontrado conversiones oncogénicas por mutaciones en otros genes de receptores de factores de crecimiento en las leucemias mieloides en los genes  que codifican el receptor de tirosina cinasa 3 que conduce señales constitutivas.

  En las proteínas transductoras de la señal se encuentran el oncogén RAS, de los cuales existen tres en el ser humano (HRAS, KRAS, NRAS) se descubrieron inicialmente en retrovirus transformantes. Ras tiene un importante papel en las cascadas de señales a favor de corriente de los factores de crecimiento. En cánceres humanos, se ha invertido mucho esfuerzo en el desarrollo anti-RAS, debido a que RAS esta mutado.

  En los factores de transcripción se encuentra el oncogén MYC es el más frecuentemente implicado en tumores humanos, se expresa virtualmente en todas las células eucariotas y pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son inducidos rápidamente cuando las células quiescentes reciben una señal para dividirse.   

3. GENES SUPRESORES TUMORALES

Los supresores de tumor son genes cuyos productos sirven para controlar la división celular. Ellos difieren de los oncogenes en que los productos que producen los supresores de tumor inhiben la división de las células si las condiciones para su crecimiento no son completados. Las condiciones que activarían los "frenos" de la célula incluyen daños al ADN, falta de factores de crecimiento o defectos en el aparato de la división. 

Una clave para entender los supresores de tumor está en que la pérdida de la función de estos genes es la causa de los problemas. Esto contrasta con los oncogenes en que estos últimos usualmente han recobrado su función (o perdido la habilidad de ser controlados) en su forma mutante. 

En la gran mayoría de los cánceres la transformación maligna es resultado de la combinación de la activación de oncogenes y la anormal inactivación de GST. Los GST son también genes de clase II cuyos productos poseen actividad fisiológica que influencia el progreso del ciclo celular y la inducción de Apoptosis. A diferencia de los protooncogenes, los GST son activadores de procesos apoptóticos o bloqueantes del progreso del ciclo celular. Los mecanismos por los cuales la expresión genética de los GST puede alterarse son similares a los de activación de oncogenes, y es válido para éstos todo lo descripto anteriormente. Casi todos los tipos de cáncer humano parecen acompañarse de la pérdida o mutación de uno o más GST. Algunos incluso parecen ser causales de tipos específicos de tumores mientras que otros se hallan presentes en una amplia gama de cánceres. En todos los casos, la alteración de los GST se manifiesta con carácter recesivo, es decir se necesita la alteración de ambos alelos del gen en cuestión para provocar una alteración fenotípica que comprometa la fisiología de la célula. Por otro lado, la alteración puede ser heredada en línea germinal. Esto explica en gran parte el carácter hereditario de algunos cánceres cuya frecuencia es alta en determinadas familias (formas hereditarias) y que se presentan raras veces en la población general (formas esporádicas).

   En las formas hereditarias inicialmente uno de los alelos está dañado desde la línea germinal y el restante puede sufrir una mutación por cualquiera de las causas antes descritas y expresarse la alteración. En las formas esporádicas se necesita alterar los dos alelos en una misma célula por estos mecanismos, lo que por azar es bastante difícil y estas formas son raras.

   Se conocen en este momento una docena de GST cuyas funciones biológicas normales incluyen: Enzimas de la maquinaria de reparación del ADN, moléculas de transducción de señales de proliferación o muerte, factores de transcripción, proteínas que participan en el control del progreso del ciclo celular  y proteínas que participan en la regulación de la Apoptosis.  A continuación se presentan unos de los genes supresores con el tipo de cáncer en el que se involucran: 

A continuación, en este vídeo se demuestra como los genes supresores pueden bloquear la división celular: