1. FACTORES DE CRECIMIENTO
Son polipéptidos secretados por las células, cuya función es unirse a
un receptor específico y estimular el crecimiento celular.
La activación de los protooncogenes supone una estimulación autocrina
(sobre la propia célula) o paracrina (sobre células vecinas) de la producción
de factores del crecimiento.
Muchas células cancerosas, adquieren la capacidad para sintetizar los
mismos factores de crecimiento a los que responden, generando un ciclo
autocrino.
En la mayoría de los casos no está alterado ni mutado el propio gen
del factor de crecimiento. Más frecuentemente, los productos de otros oncogenes
que se sitúan a lo largo de muchas vías de transducción de señal causan
una sobreexpresión de los genes de factor de crecimiento, forzando así las células
a secretar grandes cantidades de factores de crecimiento, como TGF-a o factor
de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).
No obstante, la producción incrementada de factor de crecimiento no es
suficiente para la transformación neoplásica. Con toda probabilidad, la
proliferación conducida por factor de crecimiento contribuye al fenotipo
maligno mediante un incremento del riesgo de mutaciones espontaneas o inducidas
en la población celular en proliferación.
2. RECEPTORES
DE FACTORES DE CRECIMIENTO
Los
receptores de factores de crecimiento, que ocupan la posición siguiente en la
cascada de señales que va desde el exterior celular al interior para la
regulación de su crecimiento, diferenciación y apoptosis, pueden ser otro de
los eslabones que fallan en un proceso canceroso. Un ejemplo importante dentro
del grupo de protooncogenes que codifican receptores de factores de crecimiento
es el gen erbB, que se encuentra frecuentemente amplificado en
tumores humanos. El oncogén erbB deriva del gen celular
normal, que codifica el receptor de membrana del factor de crecimiento
epidérmico (EGF). Su activación por amplificación génica se da en un amplio
número de tumores, generalmente provoca una sobreexpresión de su producto, por
lo que se producen elevados niveles del receptor.
El oncogén erbB se puede activar también por la
deleción del dominio de unión de su ligando, en el extremo amino terminal,
como erbB-2, kit, met, ret y trk.
Así pues, la versión oncogénica del erbB produce un receptor sin la
región de unión a su ligando (el EGF). Aunque el erbB oncogénico
presenta también otras mutaciones, parece ser que es esta deleción
amino-terminal la principal responsable de su capacidad para transformar
células normales en cancerosas. En la ruta normal, la unión del EGF regula la
actividad tirosina quinasa del receptor, promoviendo las acciones posteriores
de la cascada, de forma que en ausencia del EGF no hay actividad tirosina
quinasa. En su versión oncogénica se produce una activación constitutiva de
esta actividad tirosina quinasa de proteínas, independientemente de que se una
el EGF o no. Por tanto, esta continua actividad fosforilando proteínas de la
cascada sería la responsable de la proliferación anormal que conduciría a una
neoplasia.
3. PROTEÍNAS IMPLICADAS EN LA TRASNDUCCIÓN DE
SEÑAL
Estas
proteínas se localizan estratégicamente en la capa interna de la membrana
plasmática, donde reciben señales del exterior de la célula y las transmiten al
núcleo de la célula. Bioquímicamente las proteínas transductoras de la señal
son heterogéneas. Uno de los mejores ejemplos de una oncoproteína transductora
de señal es la familia RAS de
proteínas que se unen a la guanosina trifosfato (GTP).
Oncogén RAS
La mutación puntual de los genes de la familia RAS es la anomalía
aislada más frecuente de los protooncogenes en tumores humanos. Existen tres en
el genoma humano: HRAS, KRAS, NRAS. Ras tiene un importante papel en las cascadas de señales a favor de
corriente de los receptores de factor de crecimiento, dando lugar a mitosis.
Las proteínas RAS normales están unidas a la cara citoplasmática, así como a
las membranas del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. Pueden activarse
mediante la unión del factor de crecimiento a receptores de la membrana
plasmática. RAS es un miembro de una familia de proteínas G pequeñas que se
unen a los nucleótidos de guanina. Las proteínas RAS oscilan entre un estado
excitado de transmisión de la señal y un estado quiescente.
En el estado inactivo, las proteínas RAS se unen a GDP. La
estimulación de las células mediante factores de crecimiento conduce al
intercambio de GDP por GTP y los consiguientes cambios de conformación que
general el RAS activo. El RAS activado estimula los reguladores de la
proliferación a favor de corriente, como la cascada de la proteína cinasa activada
por mitógenos (MAP), que inunda el núcleo de señales para la proliferación
celular.
El ciclo ordenado de la proteína RAS depende de dos reacciones:
- Intercambio de Nucleótidos (GDP por GTP) que activa la proteína RAS.
- Hidrolisis de GTP, que convierte el RAS activo unido a GTP, en la forma inactiva unida a GDP.
Se han identificado varias mutaciones puntuales de RAS diferentes en
las células cancerosas. Los residuos afectados se sitúan en el bolsillo de
unión de GTP o bien en la región enzimática esencial para la hidrólisis de GTP
y, por ello reducen considerablemente la actividad GTPasa de la proteína RAS.
El RAS mutado queda atrapado en su forma activada unida a GTP y la célula se ve
forzada a un estado continuo de proliferación. Las consecuencias de las
mutaciones de la proteína RAS serian imitadas por mutaciones de GAP que no
consiguen activar la actividad GTPasa y por tanto, refrenan las proteínas RAS
normales.
Modelo de la acción de los genes
RAS. Cuando una célula normal es estimulada a través de un receptor de
factores de crecimiento, RAS inactivo se activa hasta un estado unido a GTP.
RAS inactivo recluta RAF y estimula la vía de la MAP-cinasa para transmitir
señales promotoras del crecimiento al núcleo. La proteína RAS mutada está
permanentemente activada debido a la incapacidad para hidrolizar la GTP,
conduciéndose a una estimulación continua de las células sin ningún
desencadenante externo. El anclaje de RAS a la membrana celular mediante la
molécula de farnesil es esencial para su acción.
4. PROTEÍNAS
REGULADORAS NUCLEARES
El gen c-myc es
uno de los más importantes protooncogenes que codifican proteínas nucleares.
Los productos proteicos del c-myc y otros genes myc,
así como de muchos otros protooncogenes, regulan la transcripción de una
cohorte de genes diana en el núcleo uniéndose a la secuencia de ADN de estos
últimos, permitiendo o impidiendo su transcripción.
La familia
de genes Myc contiene al menos siete genes relacionados de
forma estrecha,Myc, Nmyc, Lmyc, Pmyc, Rmyc, Smyc y Bmyc,
estos genes codifican factores de transcripción del tipo cremallera de leucina,
de forma que están relacionados con la expresión de determinados genes.
El gen myc está
implicado en el control de la proliferación normal, transformación y
diferenciación; el myc en células no transformadas es un
factor de crecimiento esencial para la progresión dentro del ciclo celular.
Niveles elevados de su producto génico aceleran el crecimiento, mientras que
una downregulation de la expresión del mycnormalmente se
corresponde con el comienzo de la diferenciación y su expresión constitutiva
interfiere con la diferenciación normal.
Ejemplo de
proteínas nucleares relacionadas con el control del reloj celular es la
codificada por el gen erbA, que es un receptor de hormonas
tiroideas. Es interesante destacar que el erbA parece no
inducir directamente la transformación maligna por sí mismo, sino que
potenciaría la capacidad transformante del erbB en células
eritroides.
La mayor
diferencia entre la proteína del oncogén erbA respecto al
receptor de hormonas tiroideas normal es que ha perdido la posibilidad de unir
hormonas tiroideas, presumiblemente como consecuencia de múltiples mutaciones
en su dominio carboxi-terminal de unión a su ligando. Así, la proteína de la
versión oncogénica del erbA actúa como un represor
constitutivo de genes inducibles por hormonas tiroideas independiente del
control de tales hormonas.
El gen Bcl-1 es un oncogén que codifica la ciclina D1.
En varias transformaciones malignas de las células B, en leucemia linfoide
crónica y la leucemia mieloide múltiple, se produce la activación del
oncogén ras por translocación entre los cromosomas 11 y 14. En
algunas líneas celulares de cáncer de mama se ha podido observar la
sobreexpresión de este gen o un aumento de la estabilidad relativa de los
transcriptos del mismo. La ciclina D1 activa la cdk-4, que interviene en la
fosforilación del pRB y da como resultado un aumento de la proliferación
celular.
5. REGULADORES DEL CICLO CELULAR
PUNTOS DE CONTROL O VERIFICACIÓN DEL CICLO CELULAR:
Los puntos de control, puntos de verificación o puntos de chequeo del
ciclo celular son mecanismos de control que aseguran la fidelidad de la
división celular en células eucarióticas.
Estos puntos verifican si los
procesos en cada fase del ciclo han sido correctamente completados antes de
entrar en la próxima fase.
Una función importante de varios
puntos de verificación es determinar la presencia de daños en el ADN. Cuando se
detectan tales daños, los puntos de verificación utilizan mecanismos de
señalización para detener el ciclo hasta que se realice la reparación debida, o
en caso de que no se puedan reparar los daños, destinar la célula para su
muerte por apoptosis.
Existen varios puntos de
verificación del ciclo, de los cuales los principales son los siguientes:
- Punto de Restricción (Punto R)
- Punto de Verificación G2
- Punto de Verificación Transición Metafase-Anafase
El punto R. Es el primer punto de verificación ubicado al final de
la fase G1 justo antes de entrar en la fase S. Es un instante crucial del ciclo
en el cual la célula decide si debe o no avanzar en la prosecución del ciclo.
La mayoría de las células se paran en esta etapa y entran a la fase G0. Por
ejemplo, las células del hígado solo realizan mitosis en promedio una vez por
año. Entre los factores verificados en
el punto R están la presencia de los factores de crecimiento necesarios, el
tamaño celular, la presencia de daños en el ADN y la disponibilidad de
nutrientes en la célula. El punto R es en donde las
células eucarióticas paran el ciclo celular si las condiciones ambientales
hacen la división celular imposible o si la célula debe permanecer en G0 por un
tiempo prolongado. La detección de daño celular en
el punto R activa a p53, proteína que favorece la reparación el DNA, lo cual
detiene el ciclo promoviendo la apoptosis.
El punto de verificación G2. Este punto está ubicado al final de la
fase G2 y es responsable de iniciar la fase M (mitosis). La célula verifica si
ha alcanzado el tamaño adecuado, si hay o no daños en su ADN y si la
replicación de la fase s ocurrió sin errores. Si se pasa la prueba, la célula
inicia una serie de procesos moleculares que señalizan el inicio de la mitosis.
El punto de verificación transición metafase-anafase. Este punto de
control ocurre en metafase luego de la alineación de los cromosomas en el huso
mitótico. Se monitorea la alineación y anclaje correctos de los cromosomas a
través del huso mitótico y asegurar así que en anafase cada célula hija reciba
un juego completo de cromosomas.
Estímulos externos. Las células normales se reproducen en respuesta a una
"cascada" de señales que les envían los factores de crecimiento
externos y detienen su división en respuesta a factores inhibidores que, obviamente,
actúan también por medio de una cascada de señales. Las sustancias inductoras
externas pueden provenir de células vecinas o de grupos celulares distantes
(secreción endócrina). Estas sustancias actúan a nivel del punto de control G1,
activan la síntesis de ciclinas y está la de la fase S.
La mayoría de las moléculas de
señalización extracelular que afectan la división crecimiento y supervivencia
celular son proteínas solubles secretadas por otras células o presentes en la
matriz extracelular:
Mitógenos. Sustancias (mayormente proteínas) que estimulan la
división celular contrarrestando los mecanismos intracelulares de freno que
bloquean la progresión del ciclo celular
Factores de Crecimiento. Estimulan el crecimiento celular (aumento
de la masa celular) mediante la promoción de la síntesis y la inhibición de la
degradación de proteínas y otras macromoléculas.
Factores de Supervivencia. Promueven la supervivencia celular por
supresión de la apoptosis. Estas categorías no se excluyen
mutuamente ya que numerosas moléculas de señalización cumplen más de una de las
funciones señaladas.
Frenos a la división celular. Un importante regulador del ciclo celular lo constituye una proteína
denominada p53, la cual por un lado ejerce un control de tipo negativo frenando
la división a nivel de G1, antes de punto R. Esta proteína es sintetizada por
la propia célula en respuesta a la aparición de alteraciones del ADN, se
origina por codificación del gen p53 perteneciente a la categoría de genes
supresores de tumores. La p53 hace que se expresen otros genes de proteínas
reguladoras como los p21 y p16 que bloquean la actividad de la cdk2. Las
células, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase G1. Si el ADN
replicado tiene un daño peligroso para las células hijas, la proteína p53 se
encarga de la muerte celular o apoptosis (muerte celular programada).
Existen otras importantes
proteínas reguladoras de la proliferación celular, una de ellas es la Rb (por
el tumor de retina denominado retinoblastoma) deriva del gen Rb, que también es
supresor de tumores. Por otra parte, diversas proteínas reprimen el ciclo al
actuar como inhibidores.
Las proteínas p15 y p16 bloquean
la actividad del complejo CDK-ciclina D. Otro inhibidor de CDK, la proteína p21
actúa a lo largo de todo el ciclo celular.
La p21 está bajo el control de la
proteína supresora de tumores, p53, que entre sus múltiples efectos pueden
mencionarse:
·
Control de la integridad del ADN
- · Terminación correcta de las diferentes fases del ciclo
- · Detención del "crecimiento celular" (duplicación celular) o senescencia
- · Puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe daño en el ADN o los sistemas de control se desrregulan.
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